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異維A酸軟膠囊
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異維A酸軟膠囊

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英文名稱:
Isotretinoin Soft Capsules
漢語拼音:
Yiwei A Suan Ruanjiaonang
貯 藏:
密封,在陰涼(不超過20℃)干燥處保存
包 裝:
采用藥用PVC鋁箔包裝,12粒/板/盒或12粒/板×2板/盒
有 效 期:
24個月
執行標準:
《中國藥典》2015年版二部
批準文號:
國藥準字H20113060
企業名稱:
重慶華邦制藥有限公司
生產地址:
重慶市渝北區人和星光大道69號
產品描述
  禁忌及警告
  本品可致出生缺陷,萬勿妊娠。
  異維A酸禁止用于妊娠或即將妊娠的婦女。在服用任一劑量異維A酸期間發生妊娠,即使只是短期服用,都有極高的風險導致嚴重出生缺陷。妊娠期間服用該藥物都可能影響胎兒發育,尚無確切的方法用以判斷暴露于異維A酸的胎兒是否受到影響。
  服用異維A酸后已證實的出生缺陷包括:面部、眼、耳、顱骨畸形,中樞神經系統、心血管系統、胸腺、甲狀旁腺發育異常。已有伴或不伴有其他異常的智商評分低于85分的病例的報道。已有自然流產及早產風險增高的報道。
  已證實的外部缺陷包括:顱骨畸形;耳畸形(如無耳、小耳、外耳道細小或缺失);眼畸形(如小眼畸形);面部畸形;腭裂。已證實的內部缺陷包括:中樞神經系統發育異常(如大腦畸形、小腦畸形、腦水腫、小頭畸形、顱神經缺失);心血管發育異常;胸腺發育異常;甲狀旁腺發育異常。部分死亡病例也提前確認存在發育異常。
  因此,育齡期婦女及其配偶服藥前后三個月內與服藥期間應嚴格避孕。
  如果女性患者在服藥期間發生了妊娠,應立即停藥并由在生殖毒性方面富有經驗的婦產科醫師對其進行進一步評估及咨詢。
  特殊的處方要求
  由于異維A酸的致畸性,為盡量將胎兒的暴露風險減到最小,異維A酸只能由具有執業醫師資格且具有豐富用藥經驗的專科醫師進行處方使用。
  【藥品名稱】
  通用名稱:異維A酸軟膠囊 
  英文名稱:Isotretinoin Soft Capsules
  漢語拼音:Yiwei A Suan Ruanjiaonang
  【成份】本品主要成份為異維A酸,又稱13-順式維A酸。
  化學名稱:3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環已烯基)2順-4反-6反-8反-壬四烯酸
  化學結構式:
  1
  分子式:C20H28O2
  分子量:300.44
  【性 狀】本品為深褐色軟膠囊,內容物為橙黃色油狀混懸液。
  【適應癥】
  適用于重度難治性結節性痤瘡(結節性痤瘡,即直徑≥5mm的炎性損害,結節可能化膿或出血)。
  由于使用異維A酸后有明顯的不良反應,故應該在其他常規治療(包括系統性抗生素治療)無效時才能考慮。另外,由于異維A酸可能導致嚴重的出生缺陷,女性患者中僅適用于不準備或不能妊娠者。
  【規 格】 10mg
  【用法用量】
  本品應在醫生指導下使用。應與食物同服。
  口服治療的劑量應因人而異,從0.1~1mg/kg/d不等,一般建議開始劑量為0.5mg/kg/d,分兩次與食物同時服用。治療2~4周后可根據臨床效果及不良反應酌情調整劑量。6~8周為一療程或遵醫囑(見【注意事項】)。因未與食物同服可顯著降低藥物吸收,故在上調劑量前應詳細詢問患者服藥時與食物同服的依從性。
  尚未確定異維A酸每日一次給藥的安全性,故不推薦每日一次用藥。
  停藥后2個月以上,且皮損持續存在或出現重度結節性痤瘡復發,則可考慮進行第二個療程治療。因有經驗顯示,停藥后短期內仍可持續改善癥狀,故如需第二個療程治療,則兩療程之間應間隔8周以上。骨骼未發育完全的患者的最佳治療間隔時間尚不清楚。
在任何療程均應采取有效的避孕措施。
  【不良反應】
  以下列出的是異維A酸臨床試驗及上市后監測到的不良反應,部分不良事件與異維A酸治療之間的關系尚不明確。異維A酸的大部分不良反應與維生素A過量的癥狀相似(主要為皮膚粘膜干燥,如唇、鼻腔和眼等)
    與劑量相關的不良反應:唇炎和高甘油三酯血癥常與劑量呈相關性,臨床試驗報道的多數不良反應為可逆性,停藥后逐漸恢復,但部分在停藥后仍會持續。
    全身性損害:過敏反應(包括脈管炎、全身過敏反應)、水腫、疲乏、淋巴結病、體重下降。
    心血管系統:心悸、心動過速、血栓形成、中風。
    內分泌/代謝系統:高甘油三酯血癥,血糖波動。
    消化系統:炎癥性腸病、肝炎、胰腺炎、牙齦出血、牙齦炎、結腸炎、食管炎/食管潰瘍、回腸炎、惡心及其他非特異性胃腸道癥狀。
    血液系統:貧血、血小板減少、中性粒細胞減少癥、罕見有粒細胞缺乏癥的報告。
    肌肉骨骼系統:骨質增生、肌腱及韌帶的鈣化、骨骺閉合過早、骨密度降低、肌肉骨骼癥狀(部分為重度)包括背痛、肌痛、關節痛、一過性胸痛、關節炎、肌腱炎及其他骨異常,肌酸磷酸激酶升高/罕見橫紋肌溶解的報道等。
    神經系統:良性顱內壓升高(又稱假性腦瘤)、頭昏、困倦、頭痛、失眠、嗜睡、不適、神經過敏、感覺異常、癲癇發作、中風、暈厥、無力。
    精神系統:自殺意念、自殺傾向、自殺、抑郁、精神錯亂、攻擊行為、暴力行為。在抑郁的相關報告中,部分患者停藥后抑郁癥狀減輕,但再次用藥后會重新出現抑郁。
    生殖系統:月經紊亂。
    呼吸系統:支氣管痙攣(有或無哮喘史)、呼吸道感染、聲音改變。
    皮膚及皮膚附屬器:痤瘡暴發、脫發(部分患者停藥后持續存在)、淤斑、唇炎、口干、鼻干、皮膚干燥、鼻衄、多形性紅斑、面部潮紅、皮膚脆性增加、多毛癥、色素沉著及色素減退、感染(包括彌散性單純皰疹)、甲營養不良、甲溝炎、掌跖脫皮、光敏反應、史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、瘙癢、化膿性肉芽腫、皮疹(包括面部紅斑、脂溢性皮炎和濕疹)、蕁麻疹、脈管炎(包括Wegener’s肉芽腫病)、傷口愈合延遲。
    其他感覺:
聽覺:聽覺損害、耳鳴。
  視覺:角膜混濁、停藥后可能持續的夜間視力下降、白內障、色盲、結膜炎、眼干、眼瞼炎、角膜炎、視神經炎、畏光、視力障礙。
    泌尿系統:腎小球腎炎、非特異性泌尿系統檢查發現。
    實驗室檢查:
  治療期間出現血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白(HDL)降低、血清膽固醇升高。
  堿性磷酸酶、ALT、AST、GGTP或LDH升高。
  空腹血糖升高、CPK升高、血尿酸增高。
  紅細胞計數降低、白細胞計數下降(包括嚴重中性粒細胞減少癥及罕見的粒細胞缺乏癥)、血沉加快、血小板計數升高、血小板減少。
  尿中出現白細胞、蛋白尿,顯微鏡下或肉眼血尿。
  【禁忌】
  對本品任何成份過敏者禁用。
  本品禁止用于妊娠或即將妊娠的婦女。育齡期婦女或其配偶在開始服用異維A酸治療前3個月、治療期間及停藥后3個月內應采用有效的避孕措施。
  哺乳期婦女、肝腎功能不全、維生素A過量患者禁用。
  【注意事項】
  1.糖尿病、肥胖癥、酒精攝入增加及脂代謝異常或家族性脂代謝異常患者慎用。
  2.國外異維A酸原研產品的臨床研究顯示,多數重度難治性結節性痤瘡患者在用該藥治療15~20周能完全清除或緩解癥狀,故其推薦療程為15~20周,且說明在15~20周療程結束前,若痤瘡結節總計數的減少已超過70%則可停藥。因患者間存在個體差異,故上述相關信息可作為臨床個體化治療的參考。
  3.尚未對長期使用異維A酸(即使小劑量使用)進行過研究,不推薦長期使用。異維A酸長期使用對于骨流失的影響尚不清楚(詳見【不良反應】)。
  4.育齡期婦女在服藥前、服藥期間、停藥后應作妊娠試驗。
  - 育齡期婦女,在處方本品前,必須進行兩次確認尿或血清妊娠試驗為陰性(最低敏感濃度25mIU/mL),第一次測試(篩選檢查)由處方者在確定是否對符合要求的患者使用本品時進行,第二次測試(確證檢查)必須在質控合格的實驗室進行,兩次測試時間間隔不少于19天。
  - 月經規律的患者,在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月,必須在月經期的最初5天內進行第二次妊娠試驗。
  - 閉經、月經不規律或使用避孕方法可停止月經來潮的患者,須在開始服用本品前采用2種有效避孕措施1個月并進行第二次妊娠試驗。
  - 治療期間每個月都必須進行尿液或血清學妊娠試驗以排除妊娠。女性患者每次處方前應每月在質控合格的實驗室進行妊娠試驗檢查。
  5.服藥期間應定期(每周或每2周)進行血糖、血脂、肝功能和肌酸磷酸激酶的檢查。
  6.若出現抑郁、躁動、精神異常或攻擊性行為的情況,患者應立即停藥,患者或其家屬與處方醫師及時聯系。
  7.本藥應避免與四環素類藥物同時服用,如患者出現假性腦瘤(良性顱內壓增高)的癥狀,如視神經乳頭水腫、頭痛、惡心、嘔吐及視力模糊,應立即停藥,并進行視神經檢查,必要時交神經科專家作進一步診斷治療。
  8.可能患骨質疏松的患者(如老年人或既往有骨質疏松、骨軟化及其他骨代謝異常患者)應謹慎使用。伴有神經性厭食癥及在合并使用其它可導致藥物性骨質疏松、骨軟化和/或影響維生素D代謝藥物的患者也應注意。
  9.輕度不良反應可不必停藥,或減量使用;如出現以下重度不良反應,應立即停藥,并去醫院由醫師作相應處理,包括:甘油三酯血癥不能控制至可接受的水平、胰腺炎、嚴重皮膚不良反應(如:史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥)、耳鳴、聽力損害、肝酶持續增加、不降或懷疑發生肝炎、腹痛、直腸出血或嚴重腹瀉、視力困難、嚴重過敏反應等。
  10.本品應避免與含維生素A的維生素補充制劑同時使用。
  11.避免在陽光及紫外線下長時間照射。
  12.用藥期間及停藥后三月內不得獻血。
  13.治療初期痤瘡癥狀或許有短暫性加重現象,若無其他異常情況,可在嚴密觀察下繼續用藥,不宜同時服用其他角質分離劑或表皮剝脫性抗痤瘡藥。
  14.必要時可用溫和的外用藥作輔助性治療。
  15.本品應由具有執業醫師資格且具有豐富臨床經驗的醫生處方使用。
  【孕婦及哺乳期婦女用藥】
  育齡期婦女及其配偶服藥期間與服藥前后三個月內應嚴格避孕,萬勿妊娠。
尚不知異維A酸是否通過乳汁排泄,鑒于該藥的潛在不良反應,哺乳期婦女嚴禁使用異維A酸制劑。 
  【兒童用藥】
  尚未對12歲以下兒童使用異維A酸進行過研究。藥物過量可發生骨結構的改變,包括兒童骨骺盤早熟融合。在對12~17歲重度難治性結節性痤瘡兒童患者,尤其當已知其合并有代謝或骨骼方面疾病時,使用異維A酸治療時應慎重。
  在異維A酸的臨床研究中,兒童患者中除背痛、關節痛及肌痛發生率較成人增高外,其他不良反應與成人患者相當。
  【老年用藥】
  臨床研究中尚未納入足夠數量65歲以上受試者以確定其藥物反應與較年輕受試者是否一致。雖然臨床使用中尚未發現老年患者用藥與其他人群之間存在差異,考慮年齡因素影響,預計老年患者在使用異維A酸治療時風險增大。
  【藥物相互作用】
  1.四環素:異維A酸與四環素類藥物合用,可導致“假性腦瘤”產生而引起良性顱內壓升高,臨床表現為伴有頭痛的高血壓、眩暈和視覺障礙。
  2.維生素A:異維A酸與維生素A同時使用,可能增加異維A酸的毒性,且可出現與維生素A超劑量時相似的癥狀。
  3.卡馬西平:異維A酸與卡馬西平(Carbamazepine)同時應用,可導致卡馬西平的血藥濃度下降,與華法林(Warfarin)同時使用,可增強華法林的治療效果,和甲氨蝶呤(MTX)同時使用,可因MTX的血藥濃度增加而增加對肝臟的損害。
  4.小劑量孕酮制劑(不含雌激素的小劑量口服避孕藥):在異維A酸的治療過程中,小劑量孕酮制劑不是適宜的避孕方法,盡管其他激素避孕藥效果更好,但仍有使用外用、肌注、植入、插入激素避孕等方法導致懷孕的報道。且單用一種避孕方法的患者懷孕率更高。合用異維A酸是否影響激素的避孕效果尚不清楚。因此強烈建議使用異維A酸的育齡期婦女同時使用兩種以上的有效避孕方法,且至少其中一種為主要推薦的避孕方式。
  5.炔諾酮/乙烯雌二醇:一項研究中31名未絕經的重度難治性結節性痤瘡女性患者,在服用1mg/kg/d異維A酸治療的同時口服OrthoNovum?片避孕,乙烯雌二醇、炔諾酮的藥代動力學及血漿中孕酮、卵泡刺激素、促黃體激素水平并未發生有臨床意義的改變。
  6.圣約翰草:異維A酸的使用與部分病例發生抑郁有相關性。應告誡患者不要擅自使用草藥圣約翰草進行治療,因有研究顯示圣約翰草與性激素類避孕藥同服可發生相互作用,有關于在使用圣約翰草時服用避孕藥卻懷孕的報道。
  7.苯妥英:對7名健康受試者進行的研究顯示,異維A酸并不會改變苯妥英的藥動學,該結果與體外試驗結果一致。體外試驗發現,無論異維A酸還是它的代謝產物,都不會誘導或抑制人肝P450酶CYP2C9的活性。已知苯妥英可致軟骨病,但尚無正式的臨床試驗評價異維A酸與苯妥英在骨質流失方面是否有相互作用,故二者合用時應謹慎。
  8.系統皮質激素:已知系統應用皮質激素可導致骨質疏松。但尚無正式的臨床試驗研究異維A酸與系統性皮質激素在骨質流失方面是否有相互作用,故二者合用時應謹慎。
  【藥物過量】
  過量服用可出現嘔吐、面部發紅、唇干裂、腹痛、頭痛、頭昏及共濟失調,這些癥狀能迅速消失而沒有明顯的后遺影響。
  【藥理毒理】
  藥理作用:本藥的作用機制尚未完全清楚。用于治療痤瘡時具有縮小皮脂腺組織,抑制皮脂腺活性,減少皮脂分泌,減輕上皮細胞角化及毛囊皮脂腺口的角質栓塞,并抑制痤瘡丙酸桿菌數的生長繁殖。近來研究還表明本藥可調控與痤瘡發病機制有關的炎癥免疫介質以及選擇性地結合維A酸核受體而發揮治療作用。
  毒理研究:
    遺傳毒性:兩個實驗室進行了Ames試驗,結果其中一個為陰性,另一個使用S. typhimurium TA100菌株標記檢測代謝產物活性時為弱陽性(少于基底的1.6倍)。未見劑量相關性,且使用其他菌株檢測的結果均為陰性。此外,其他的一系列遺傳毒性的研究(中國倉鼠細胞研究、小鼠微核試驗、S.cerevisiae D7系列菌株、人類淋巴細胞的體外斷裂研究、計劃外的DNA合成研究)均為陰性。
  生殖毒性:大鼠口服異維A酸2、8或32mg/kg/d(換算為標準體表面積后,分別為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的0.3、1.3或5.3倍),未見性腺功能、生殖力、受精率、妊娠及分娩的變化。但已有試驗表明本品有嚴重致畸作用(見“禁忌和警告”)。
  狗使用異維A酸20或60mg/kg/d(以體表面積計,為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的10和30倍)約30周后,可見雙睪丸萎縮。另在進行了顯微鏡檢的樣本中均可發現明顯的精子生成抑制現象,但仍有部分正常精子存在,所有檢查均未見完全性的生精小管萎縮。
  致癌性:雄性及雌性Fischer344鼠口服異維A酸8或32mg/kg/d(以體表面積計,為臨床推薦劑量1.0mg/kg/d的1.3或5.3倍)長達18個月以上,與空白對照組相比,嗜鉻細胞瘤的發生率與劑量呈相關性。高劑量組的腎上腺增生發生率在兩性別也明顯增高。嗜鉻細胞瘤在雄性Fischer344鼠中發生率相對較高,這種腫瘤與人體的相關性尚不明確。
  【藥代動力學】
  吸收:由于其高度的親脂性,異維A酸與高脂餐同服時吸收增加。一項交叉性研究中,74名健康成年受試者分別在禁食及進餐條件下單次口服80mg異維A酸(40mg膠囊2粒),標準化高脂飲食后服用異維A酸的Cmax及AUC均較禁食時增加兩倍以上(見表1),但消除半衰期未發生變化,這一現象提示食物能增加異維A酸的生物利用度但并不改變它的分布。進食時達峰時間(Tmax)延長,可能與更長的吸收時相有關。因此,異維A酸膠囊應與食物同服。臨床研究顯示異維A酸在結節性痤瘡患者與皮膚正常的健康受試者之間的藥代動力學沒有差異。 
  表1  異維A酸的藥代參數 [均數(%cv),N=74]
異維A酸膠囊
40mg/粒,服用2粒
AUC0-∞
(ng·h/mL)
Cmax
(ng/mL)
Tmax(h) T1/2(h)
進餐﹡ 10004(22%) 862(22%) 5.3(77%) 21(39%)
禁食 3703(46%) 301(63%) 3.2(56%) 21(30%)
  *服用標準化的高脂餐
  分布:異維A酸與血清白蛋白的結合率達99.9%以上,其中主要與白蛋白結合。
  代謝:口服異維A酸后,人體血漿中至少檢測出三種代謝產物:4-氧-異維A酸、維A酸及4-氧-維A酸。維A酸與13-順-維A酸(異維A酸)為幾何異構體并可進行可逆性的相互轉化。服用其中的一種異構體可引起另一種含量的增加。異維A酸也可不可逆地氧化為4-氧-異維A酸,其幾何異構體為4-氧-維A酸。
  74名健康成年受試者單次口服80mg異維A酸后,進食條件下服藥較禁食時血漿中所有的代謝產物異構體的量均有所增加。
  所有的這些代謝產物在一些體外模型中顯示出較母體異維A酸更強的維生素A樣活性,但這些模型的臨床意義尚不清楚。成年囊腫性痤瘡患者多次口服異維A酸后,進食及禁食條件下達到穩態時4-氧-異維A酸的濃度約為異維A酸的3.4倍。
  體外研究顯示,異維A酸的代謝產物中主要包括的P450異構體為2C8、2C9、3A4及2B6。異維A酸及其代謝產物進一步代謝為軛合物,隨糞便及尿液排泄。
  排泄:口服14C 標記的異維A酸混懸液80mg后, 14C的活性在血中90小時衰減一半。異維A酸的代謝產物及代謝終產物(軛合物)以相對均等的量從尿液及糞便中排泄(占總量65%~83%)。74名健康成年受試者進食條件下單次口服80mg異維A酸后,異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期(t1/2)分別為21.0±8.2h及24.0±5.3h。囊腫性痤瘡患者單次及多次用藥后,異維A酸的累積比范圍為0.90~5.43。
  兒童:38名兒童患者(12~15歲)及19名成人患者(≥18歲)單次和多次服用異維A酸治療重度難治性結節性痤瘡,對異維A酸的藥動學研究顯示,兩個年齡組中,主要的代謝產物均為4-氧-異維A酸,也存在維A酸及4-氧-維A酸。兒童患者單次和多次服用標準劑量的異維A酸后的藥動學參數見表2。異維A酸在兒童與成人患者間的藥代參數無統計學差異。
  Isotretinoin
  表2 12~15歲兒童單次和多次服藥后異維A酸的藥動學參數[均數(±SD),N=38﹡]
參數 異維A酸膠囊(單劑量) 異維A酸膠囊(穩態)
Cmax(ng/mL) 573.25(278.79) 731.98(361.86)
AUC0-12(ng·h/mL) 3033.37(1394.17) 5082.00(2184.23)
AUC0-24(ng·h/mL) 6003.81(2885.67) -
Tmax(h)? 6.00(1.00-24.60) 4.00(0-12.00)
Cssmin(ng/mL) - 352.32(184.44)
T1/2(h) - 15.69(5.12)
CL/F(L/h) - 17.96(6.27)
  * 表中單次及多次服藥后的數據出自進食非標準餐后的測定,與前表2中使用的標準高脂餐后數據不具有可比性。
  ?均值(范圍)。
  12~15歲兒童患者中異維A酸及4-氧-異維A酸的消除半衰期分別為15.7±5.1h及23.1±5.7h。異維A酸累積比為0.46~3.65。
  【貯藏】密封,在陰涼(不超過20℃)干燥處保存。
  【包裝】采用藥用PVC鋁箔包裝,12粒/板/盒或12粒/板×2板/盒。
  【有效期】24個月。
  【執行標準】《中國藥典》2015年版二部
  【批準文號】國藥準字H20113060
  【生產企業】
  企業名稱:重慶華邦制藥有限公司
  生產地址:重慶市渝北區人和星光大道69號
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